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FARMACI DI FONDO


Per farmaci di fondo per la cura dell'artrite reumatoide si intende una classe molto eterogenea di molecole che avrebbe almeno in teoria in comune la caratteristica di modificare in meglio l'andamento nel tempo della mallattia.

Questo significa che un buon farmaco di fondo non deve solo ridurre i sintomi e l'infiammazione, ma deve anche modificare il grado di aggressività della malettia stessa riducendo per esempio il numero di nuove erosioni ossee che la malattia produce.

I farmaci a lenta azionenell'artrite reumatoide
In Inghilterra l'artrite reumatoide interessa l'1-2% circa della popolazione adulta. Anche se la malattia talora non assume caratteri di gravità, la sinovite cronica, la progressiva distruzione della cartilagine articolare e dell'osso e le manifestazioni sistemiche portano generalmente ad una marcata invalidità e ad una morte prematura(1-2). Per tentare di bloccare o rallentare questo processo degenerativo si impiegano farmaci antireumatici a lenta azione (SAARD). Sino a poco tempo fa, i SAARD venivano iniziati solo in caso di fallimento di provvedimenti più semplici (uso di analgesici e antiinfiammatori non steroidei, fisiochinesiterapia). Impiegati in questo modo, i SAARD sono in grado di sopprimere i markers di attività della malattia e di migliorare la funzionalità articolare, e alcuni hanno dimostrato di poter rallentare la progressione delle erosioni articolari(3). Tuttavia, il loro impatto sulla invalidità a lungo termine è risultato deludente. In questa sede discuteremo come queste osservazioni, insieme ad una più completa conoscenza della patogenesi e della storia naturale dell'artrite reumatoide, abbiano portato ad una modificazione delle modalità di impiego dei SAARD.
Il quadro di riferimento
Attualmente, molti reumatologi sono del parere che, nell'artrite reumatoide, i vari livelli di infiammazione producano un corrispondente, quanto prevedibile, danno percentuale. Il grado di infiammazione può essere misurato dai markers della risposta della fase acuta come la proteina C reattiva (CRP), la viscosità plasmatica e la VES; il danno, a sua volta, può essere valutato tramite numerosi indicatori specifici, quali le erosioni ossee all'esame radiografico(4), il deficit funzionale(5) e l'osteoporosi in sedi non colpite dalla malattia(6). Un trattamento che si dimostri in grado di sopprimere i processi infiammatori nell'artrite reumatoide produce un miglioramento di questi parametri di riferimento(7). Sia nel trattamento sul breve periodo (da 6 mesi a 2 anni)(5) che a più lungo termine(8), la riduzione dei livelli di CRP precedentemente elevati, si correla con una migliore conservazione della funzione articolare.
Entro i primi due anni dall'inizio della malattia generalmente si verificano un deficit funzionale e un danno articolare irreversibile(1-9-10) che contribuiscono in misura sostanziale alla invalidità sul lungo termine. Pertanto, oggi si tende ad iniziare un trattamento che sopprima l'attività della malattia molto più precocemente di quanto si facesse in passato, con l'obiettivo di raggiungere una soppressione più completa e duratura.
Quali farmaci bloccano la malattia?
Vi sono dimostrazioni sempre più numerose del fatto che l'attivazione dei linfociti T (da parte dei macrofagi e di un antigene o di antigeni sconosciuti) e il conseguente rilascio di svariate citokine, come il fattore alfa di necrosi tumorale (TNF-alfa), l'interleukina-1 (IL-1), l'interleukina-6 e il fattore di crescita piastrinici, giochino un ruolo chiave nell'attivare e nel mantenere il processo infiammatorio cronico sistemico e sinoviale caratteristico dell'artrite reumatoide(11). Il TNF-alfa e l'IL-1 sembrano assumere una particolare importanza nello sviluppo della sinovite e nel danno cartilagineo e osseo(11).
I farmaci antiinfiammatori non-steroidei (FANS), bloccando la ciclo-ossigenasi inibiscono la sintesi delle prostaglandine nei tessuti interessati dal processo infiammatorio, ma a dosi convenzionali non influenzano il rilascio di citokine. Perciò, se da un lato i FANS sono in grado di alleviare i sintomi della infiammazione sinoviale, dall'altro non esercitano alcun effetto o hanno solo un modesto effetto sulla risposta della fase acuta: essi non rallentano lo sviluppo delle erosioni periarticolari né la progressione della malattia e verosimilmente non migliorano il grado di invalidità a lungo termine.
Per contro, c'è da attendersi che i farmaci in grado di bloccare il rilascio o l'attività delle citokine non solo sopprimano i segni della infiammazione, ma modifichino anche alcuni dei processi che sottendono la malattia in fase attiva. La maggior parte dei SAARD (i sali d'oro per via intramuscolare, la penicillamina, la sulfasalazina, il metotrexato, gli antimalarici, l'auranofin) agisce in questo modo, anche se non è ancora chiaro con quale preciso meccanismo.
Numerosi trattamenti di derivazione biotecnologica, messi a punto recentemente, agiscono selettivamente sulle cellule T o su citokine specifiche, sia legandosi direttamente alla citokina che interferendo col suo recettore. Allo stato attuale tali farmaci, che comprendono gli anticorpi anti TNF-alfa e gli antagonisti del recettore per l'IL-1, vanno considerati ancora sperimentali. I risultati di alcuni studi clinici di breve durata indicano che alcune di queste sostanze in futuro potrebbero aumentare in modo sostanziale le opzioni terapeutiche per la soppressione della malattia(11).
Valutazione della risposta clinica
I SAARD sono in grado di modificare l'attività della malattia, ma non di abolirla. È raro che si verifichi una remissione tale da consentire la sospensione del trattamento e la progressione della malattia è un evento pressoché costante(1-7). Vi è pertanto la necessità di identificare quelle strategie di trattamento che consentono di ottenere un buon controllo della malattia per il tempo più lungo possibile. In passato, negli studi clinici sono stati utilizzati numerosi criteri per valutare gli esiti terapeutici del trattamento farmacologico. L'American College of Rheumatology (ACR) ha recentemente raccomandato dei criteri specifici per la definizione del miglioramento(12): il miglioramento deve essere dimostrabile sia nel numero delle articolazioni tumefatte e dolenti e in almeno tre degli altri cinque indicatori dell'attività della malattia (valutazione globale da parte del paziente e del medico; punteggi relativi al dolore e alla invalidità e livelli sierici dei markers della fase acuta). Spesso, per indicare una risposta "significativa" al trattamento è stato adottato il miglioramento del 20% dei parametri di valutazione clinica, ma nei casi in cui si debba raggiungere un maggior grado di soppressione della malattia, il miglioramento di almeno il 50% dei criteri dell'ACR rappresenta un obiettivo più appropriato.
Uso attuale dei SAARD
Attualmente la maggior parte dei reumatologi inizia il trattamento con un SAARD subito dopo la diagnosi di artrite reumatoide. Fare diagnosi di artrite reumatoide non è però semplice, soprattutto nei casi in cui la malattia è sieronegativa(1). Una volta che il trattamento sia stato intrapreso è indispensabile monitorare strettamente l'efficacia e gli effetti tossici dei SAARD (che compaiono per lo più all'inizio del trattamento). Per tutte queste ragioni, qualora si sospetti la presenza di artrite reumatoide è consigliabile avvalersi della valutazione clinica e della supervisione di un reumatologo.
Scelta del SAARD
La sulfasalazina (Salazopyrin En) e il metotrexato (Methotrexate) vengono oggi considerati i farmaci di prima scelta(13): negli studi clinici a breve e medio termine l'efficacia di questi farmaci è simile a quella dei SAARD più vecchi come i sali d'oro per via intramuscolare e la penicillamina e probabilmente è superiore a quella degli antimalarici e dell'auranofin(14-15). La tossicità risulta però inferiore a quella dei sali d'oro per via intramuscolare(14-16) e la risposta al trattamento, soprattutto col metotrexato, compare più precocemente che coi farmaci tradizionali(13). Una volta che il metotrexato è stato iniziato, più del 50% dei pazienti rimane in trattamento per 5 anni o più, mentre circa la metà dei pazienti interrompe gli altri SAARD entro 1 o 2,5 anni per l'inefficacia del farmaco, la perdita del beneficio iniziale o per la comparsa di effetti indesiderati(17). La ciclosporina (Sandimmun) e l'azatiopina (Azatioprina) rappresentano le alternative ai SAARD tradizionali. A causa dei loro potenziali effetti tossici, entrambi i farmaci vengono generalmente riservati ai pazienti nei quali i farmaci standard hanno dato esito negativo o risultano controindicati.
Trattamento precoce verso trattamento posticipato
In uno studio retrospettivo condotto su pazienti che facevano riferimento ad un ambulatorio di reumatologia, il miglioramento nel corso di 2 anni è risultato clinicamente più significativo tra quelli che erano stati visitati e trattati nei primi 2 anni della malattia rispetto ai pazienti nei quali l'artrite reumatoide era presente da più tempo.
In uno studio in doppio-cieco, 137 pazienti con artrite reumatoide di durata inferiore ai 2 anni sono stati randomizzati ad un trattamento "precoce" con un SAARD (iniziando con l'auranofin) o a placebo. Nei pazienti assegnati al placebo, dopo una media di 8 mesi è stato aggiunto il trattamento con un SAARD, a causa dell'aggravamento clinico. Nonostante il breve lasso di tempo intercorso prima di iniziare un SAARD, gli esiti clinici (comprendenti lo stato funzionale e il rallentamento della progressione radiografica) sono risultati decisamente superiori nel gruppo di pazienti trattati precocemente con un SAARD, sia al termine dello studio di 2 anni e, in 75 pazienti, dopo un ulteriore follow-up della durata di 3 anni(18).
In uno studio aperto, 57 pazienti con artrite reumatoide di recente diagnosi sono stati randomizzati al solo trattamento con un FANS (gruppo "non-SAARD") e 181 al trattamento precoce con un SAARD (idrossiclorochina 400 mg al giorno, sali d'oro per via intramuscolare 50 mg la settimana o metotrexato 7,5-15 mg la settimana)(19). Dopo 6 e 12 mesi, la risposta clinica è risultata significativamente migliore nei pazienti randomizzati al SAARD nei quali il miglioramento è andato dal 54% (per ciò che concerne il grado di invalidità) al 78% (al punteggio articolare) rispetto al 28% e al 57% per i pazienti "non SAARD". La progressione radiologica è avvenuta lentamente e, ad un anno, non è risultata differente tra i due gruppi.
Terapia associata con SAARD
I SAARD agiscono lentamente ed è pressochè impossibile prevedere quali pazienti risponderanno ad un determinato SAARD. Il trattamento con due o più SAARD in associazione potrebbe ridurre il tempo complessivo necessario per la soppressione della malattia e teoricamente potrebbe assicurare un beneficio maggiore in virtù di effetti additivi o sinergici. L'impiego di SAARD dotati di azioni complementari potrebbe consentire l'impiego di dosi più basse, con minor rischio di effetti tossici. La possibilità di prevedere quali siano gli effetti complementari o sinergici dei SAARD presuppone che si conosca il meccanismo d'azione di ogni singolo principio attivo, ma a tutt'oggi tale conoscenza è ancora incompleta.
Nonostante alcune segnalazioni e casi clinici promettenti, gli studi randomizzati in doppio-cieco condotti sulla terapia in associazione non hanno fornito dimostrazioni convincenti dei possibili benefici ottenibili. Quattro anni fa, una metanalisi ha considerato cinque studi sul trattamento combinato verso la monoterapia, con i farmaci somministrati a dosi piene, condotti su un totale di 749 pazienti con artrite reumatoide della durata media di 4 anni(20). Tale metanalisi non ha evidenziato alcun vantaggio clinico importante con nessuna delle associazioni testate; i pazienti che hanno sospeso il trattamento in associazione per la comparsa di effetti indesiderati sono stati del 9% più numerosi rispetto a quelli trattati con un solo farmaco. Alcuni studi più recenti hanno prodotto risultati più positivi, proponendo diversi approcci alla terapia combinata.
Approccio scalare "in diminuzione"
In questo caso, la terapia con SAARD viene impostata sottoforma di associazione sin dall'inizio del trattamento per tentare di ottenere una tempestiva soppressione della malattia a rapida progressione. Il trattamento viene successivamente ridotto con l'obiettivo di mantenere la malattia in remissione. In uno studio randomizzato in doppio-cieco, della durata di 56 settimane, 76 pazienti (con durata mediana dell'artrite reumatoide di 4 mesi) sono stati trattati con metotrexato (7,5 mg/settimana) + sulfasalazina (2 g/die) + prednisolone (ridotto rapidamente da 60 mg al giorno a 7,5 mg al giorno) per 28 settimane complessive(21); dopo 28 settimane il prednisolone è stato sospeso gradualmente, mentre il metotrexato è stato interrotto dopo 40 settimane. Un secondo gruppo di pazienti (79) è stato invece trattato con la sola sulfasalazina (2 g/die). Dopo 28 settimane, 37 pazienti (49%) appartenenti al gruppo trattato con la terapia in associazione hanno raggiunto un miglioramento minimo del 50% sulla base dei criteri dell'ACR contro 21 pazienti (27%) del gruppo assegnato alla sola sulfasalazina (p=0,007). Lo stato funzionale e i punteggi relativi alle erosioni cartilaginee sono migliorati in misura proporzionale alla soppressione della risposta della fase acuta (VES). Tali differenze, tuttavia, una volta che il prednisolone è stato sospeso sono scomparse, mentre l'interruzione del metotrexato non ha comportato altri cambiamenti. Dopo 56 settimane, tra i due gruppi non vi erano differenze in termini di attività della malattia, anche se nel gruppo trattato con i SAARD in associazione il punteggio relativo alle alterazioni radiologiche rimaneva migliore.
Approccio scalare "in aumento"
In questo caso il trattamento viene iniziato con un solo SAARD: un secondo SAARD viene aggiunto se il primo fallisce o cessa di essere efficace. Una strategia leggermente diversa consiste nel sovrapporre i due trattamenti prima di passare alla monoterapia con il secondo SAARD. Con questo schema di trattamento si riesce a conservare ogni residuo beneficio del primo farmaco in attesa che il secondo SAARD inizi a produrre i propri effetti.
In uno studio in doppio-cieco, 148 pazienti con artrite reumatoide in fase avanzata, parzialmente responsiva al metotrexato (sino a 15 mg/settimana) sono stati trattati con ciclosporina (2,5-5 mg/kg/die) o con placebo come terapia "aggiuntiva"(22). A 6 mesi, nel 45% dei pazienti trattati con metotrexato + ciclosporina si è ottenuto un miglioramento minimo del 50% nel numero delle articolazioni dolenti contro un miglioramento del 27% ottenuto nel gruppo trattato con metotrexato + placebo (p = 0,02). Il beneficio addizionale è stato raggiunto senza un aumento della tossicità.
In uno studio aperto realizzato su 40 pazienti che avevano mostrato una risposta insufficiente alla sola sulfasalazina, il trattamento con l'associazione tra metotrexato (7,15-15 mg/settimana) e sulfasalazina (2 g/die) è risultato superiore al solo trattamento con metotrexato(23). Uno studio in doppio-cieco condotto in pazienti non trattati in precedenza con farmaci, non ha però rilevato alcuna differenza tra il trattamento con metotrexato da solo, con sulfasalazina da sola e i due farmaci associati(24).
Altri studi
Gli studi di confronto in doppio-cieco tra il trattamento in associazione e la monoterapia con un SAARD in pazienti con artrite reumatoide cronica non responsiva alla monoterapia con vari SAARD, hanno prodotto risultati contrastanti. In uno studio (209 pazienti) della durata di 48 settimane, in termini di risposta clinica, rallentamento della progressione radiologica o di effetti tossici l'associazione tra azatioprina (50-100 mg/die) e metotrexato (5-7,5 mg/settimana) non si è dimostrata più efficace della sola azatioprina o del solo metotrexato (5-15 mg/settimana)(25). In un altro studio della durata di 2 anni (102 pazienti), la terapia tripla con metotrexato (7,5-17,5 mg/settimana), sulfasalazina (1 g/die) e idrossiclorochina (400 mg/die) è risultata decisamente superiore al trattamento con sulfasalazina + idrossiclorochina o col solo metotrexato, senza alcun aumento di effetti tossici(26). Il 77% dei pazienti trattati con l'associazione dei tre farmaci ha manifestato un miglioramento minimo del 50%, mantenutosi per 2 anni, rispetto al 40% di quelli assegnati al trattamento con sulfasalazina + idrossiclorochina (p = 0,003) e al 33% di quelli trattati col solo metotrexato (p<0,001).
Corticosteroidi
I corticosteroidi sistemici sono stati impiegati per molto tempo nel trattamento dei pazienti con artrite reumatoide, ma sul loro ruolo terapeutico non vi è unanimità di giudizi(27-28). Al pari dei SAARD, i corticosteroidi sopprimono le citokine e la risposta della fase acuta, ma consentono di ottenere un miglioramento molto più rapido dei sintomi e dei segni della sinovite. Il principale motivo di preoccupazione riguarda il fatto che, se da un lato è relativamente semplice dimostrare i benefici immediati di un trattamento corticosteroideo, dall'altro, negli studi a breve termine è difficile evidenziarne la tossicità cumulativa e la morbilità a lungo termine. In uno studio prospettico della durata di 8 anni, l'uso del prednisolone è stato identificato come un fattore di rischio, indipendentemente dall'età del paziente e dal suo grado di invalidità, di morte precoce nei pazienti con artrite reumatoide(2).
In uno studio in doppio-cieco, 128 pazienti con artrite reumatoide in fase attiva (della durata media di 1,3 anni) sono stati randomizzati al trattamento con una dose fissa di prednisolone (Meticortelone 7,5 mg/die) o a placebo per 2 anni(27). I pazienti potevano anche ricevere un trattamento non in cieco con un SAARD. Nei pazienti trattati con prednisolone la progressione del danno radiologico è risultata più lenta rispetto al gruppo trattato con placebo; tra i pazienti che non presentavano erosioni alle mani e ai polsi al momento dell'arruolamento, nel gruppo trattato con prednisolone si è registrato un minor numero di pazienti che nel corso dello studio hanno sviluppato erosioni cartilaginee. Nei pazienti trattati con corticosteroidi si è osservata una riduzione iniziale maggiore del dolore, della tumefazione e della dolorabilità articolare e del grado di invalidità, ma nessun miglioramento prolungato nello stato funzionale rispetto al gruppo trattato con placebo. Lo studio non ha valutato la perdita minerale ossea.
In un altro studio in doppio-cieco, una dose di attacco seguita da una rapida diminuzione della posologia, somministrata nelle prime fasi della malattia come componente di uno schema di trattamento a 3 farmaci con metotrexato e sulfasalazina, è stata in grado di bloccare le erosioni ossee e ha inoltre migliorato la funzionalità articolare nel corso di 56 settimane(21) (vedi in precedenza "terapia associata con SAARD"). Lo studio non ha rilevato un aumento significativo della tossicità, compresa la perdita minerale ossea, ma non ha avuto la potenza sufficiente per poter evidenziare una eventuale differenza.
Le opinioni dei consulenti del DTB divergono sul ruolo dei corticosteroidi nel trattamento dei pazienti con artrite reumatoide. Alcuni ritengono che i corticosteroidi sistemici siano spesso preziosi, in aggiunta ad un trattamento con un SAARD, nel sopprimere rapidamente l'attività della malattia e nel prevenire il danno articolare precoce. Altri consulenti sono del parere che, quando li si confronti col rischio di tossicità, i benefici apparenti siano modesti, soprattutto se i pazienti (o i loro medici) sono riluttanti ad interrompere gli steroidi. La maggior parte pensa che i corticosteroidi si debbano impiegare solo nei casi in cui vengono considerati essenziali per una inibizione addizionale del processo infiammatorio nelle fasi precoci della malattia.
Nei pazienti con artrite reumatoide, il migliorato grado di mobilità potrebbe controbilanciare gli effetti osteopenici dei corticosteroidi6. Ciononostante, laddove si preveda che il trattamento corticosteroideo ad alte dosi si protragga oltre i 6 mesi, è consigliabile procedere ad una misurazione della densità minerale ossea e considerare l'ipotesi di una profilassi(29).
Conclusioni
La constatazione che, nei pazienti con artrite reumatoide, i vari gradi di infiammazione si associano ad un proporzionale danno percentuale e che i danni articolari irreversibili si verificano nelle fasi iniziali della malattia, ha spinto ad un più precoce ricorso ai farmaci antireumatici a lenta azione (SAARD). Se questa strategia è in grado di ridurre l'invalidità su lungo periodo lo si saprà solo dopo la conclusione di studi a lungo termine. Noi siamo del parere che qualsiasi paziente con sospetta artrite reumatoide debba essere inviato e visitato tempestivamente da un reumatologo.
Sulla base delle attuali conoscenze, la monoterapia con sulfasalazina o metotrexato sembra essere un buon trattamento di prima scelta ma, in generale, non è ancora possibile prevedere quali pazienti risponderanno ad un determinato SAARD. Alcune sporadiche evidenze indicano che la terapia con SAARD in associazione in certi pazienti comporta dei vantaggi, soprattutto nei casi in cui vi sia stata una risposta parziale alla monoterapia, ma a tutt'oggi gli studi clinici risultano troppo pochi per poter stabilire a priori quali pazienti ne beneficieranno e quali associazioni siano le migliori. La sfida più grande rimane ancora quella di riuscire a mantenere la malattia in remissione con un livello accettabile di effetti tossici. I corticosteroidi bloccano il processo infiammatorio in modo più rapido di quanto facciano i SAARD tradizionali. Quando vengono impiegati in aggiunta ad un trattamento con SAARD, sia a dose fissa medio alta che ad alte dosi ridotte in tempi brevi, i corticosteroidi assicurano una risposta clinica più rapida. Il loro ruolo ottimale nel trattamento dei pazienti con artrite reumatoide rimane però poco chiaro e sono necessari altri studi clinici per poter valutare a pieno i benefici, i rischi e gli esiti a lungo termine derivanti dal loro impiego.
[M = meta-analysis; R = randomized controlled trial; S = sponsored symposium]
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Caratteristiche principali dei DMARDs e dei farmaci biologici

Evidenza di soppressione Evidenza del ritardo Evidenza dell'efficacia Evidenza di
della risposta infase acuta del danno RX della combinazione teratogenesi


Sulfasalazina si si MTX + Idrossiclorochina no

MTX si si Sulfasalazina + Idrossiclorochina si Infliximab ed Etanarcept

Leflunomide si si Studio in aperto con MTX si

Etanarcept-Infliximab si si MTX no (basato su Studi animali) *

· Etanercept (non l'infliximab) è stato studiato e ha dimostrato non produrre tossicità sugli animali

I Farmaci di fondo più importanti nella pratica clinica:

 

anti Tnf

Azatioprina (non ancora disponibile)

Ciclosporina A

Clorochina ed idrossiclorochina

D-pennicillamina

Metotrexate

Salazopirina

Leflunomide


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