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I farmaci antiflogistici non steroidei (abbreviazione FANS) sono farmaci molto diversi tra loro dal punto di vista della struttura chimica.

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Essi possono fermare le reazioni infiammatorie, mediante meccanismi diversi, anche a livello articolare oltrechè sistemico.
Essi influenzano tra l'altro la sintesi e la concentrazione delle
prostaglandine, queste molecole infatti sono i principali "motori" dell'infiammazione e del dolore.

L'inibizione della sintesi prostaglandinica, avviene per l'inibizione dell'enzima ciclo-ossigenasi.

I FANS agiscono però non solo nella sede desiderata bensi'
anche nell'intero organismo, questo effetto sistemico spiega bene qli effetti collaterali propri di questi farmaci(tab.7.1).

L'effetto antiinfiammatorio dei FANS e' inoltre dovuto ad una loro azione sui meccanismi cellulari della flogosi, come ad esempio l'inibizione della migrazione cellulare, e ad una inibizione della liberazione degli enzimi lisosomiali.

I FANS hanno anche un'azione antidolorifica piu' o meno accentuata.

 

Il FANS ideale - capace di completo dominio dei sintomi in
assenza di effetti collaterali- non esiste.

L'efficacia ed il possibile insorgere degli effetti collaterali di un farmaco sono condizionati da fattori individuali.

Non meraviglia percio' la sempre nuova comparsa di preparati antiflogistici che presentano alcuni vantaggi e alcuni svantaggi rispetto ai farmaci noti. La molteciplita' dei farmaci di questo gruppo attualmente in commercio e' tale che e' difficile esprimere un giudizio di insieme.

Non esiste una indicazione specifica di determinati FANS per
determinate malattie reumatiche.

Uno degli effetti collaterali piu' usuali e' l'intolleranza gastrica agli antiflogistici non steroidei che si verifica in parte a causa dell'azione locale dei farmaci - e per questo ne e' necessaria l'assunzione a stomaco pieno con dei liquidi - in parte con il meccanismo della rimozione degli effetti protettivi delle prostaglandine sulla mucosa gastrica.
Nei pazienti con tendenza alla gastrite e all'ulcera si devono
somministrare eventualmente a scopo profilattico farmaci gastroprotettori.
I FANS possono provocare, anche se raramente, la comparsa o il peggioramento di una sintomatologia asmatiforme legata a meccanismo di bronco-costrizione.

Talvolta fanno la loro comparsa manifestazioni allergiche cutanee che possono obbligare alla sospensione del trattamento.
Rara ma grave e' la sindrome di Lyell (epidermolisi tossica
acuta," sindrome della pelle scottata").

Possibili alterazioni a livello ematico (leucopenia, trombopenia, agranulocitosi) e danni epato-tossici o renali sono relativamente rara, tuttavia e' richiesta l'esecuzione ad intervalli regolari di
esami di controllo che sono specialmente necessari nelle cure
prolungate, all'inizio ogni due settimane e piu' avanti ogni
quattro settimane. Anche sanguinamenti gastro-intestinali occulti debbono essere ricercati mediante regolari controlli.

L'attenzione deve essere portata altresi' in modo preciso sulle
possibili interferenze dei FANS con altri farmaci, ad esempio
per spostamento dal loro legame proteico plasmatico. Occorre fare
frequenti controlli di laboratorio per valutare il possibile effetto di potenziamento da parte dei FANS sugli anticoagulanti di tipo cumarinico. Puo' verificarsi anche un effetto di potenziamento sugli antidiabetici orali (derivati della sulfanilurea).

I pazienti che fanno uso di diuretici e di anti-ipertensivi devono fare maggiore attenzione dato che diminuiscono i loro effetti terapeutici a causa dell'aumentata ritenzione di sodio.

Sotto terapia con FANS possono verificarsi edemi da cause renali, determinati dalle azioni dei FANS sulle prostaglandine.
La dose massima suggerita (tab.7.2‚ e 7.3‚ ) non dovrebbe essere
superata per non incorrere in un sovradosaggio e conseguenti effetti collaterali, non ci si puo' d'altronde attendere da questo aumento delle dosi un aumento dell'efficacia (Mathies 1982).
Il numero delle somministrazioni giornaliere di farmaco e' condizionato dall'emivita plasmatica (che in pratica rispecchia quanto dura il loro effetto); si verificano talvolta fenomeni di accumulo.

Tabella 7. 2 Antiflogistici non steroidei (FANS), dosaggi e tempo
di emivita. Derivati salicilici, pirazolici e dell'acido antranilico.

Gruppo Nome chimico Nome commerciale Emivita Dose
comune pro die (adulti)

Derivati Acido acetil- Aspirina 3 ore 3.000-6.000 mg
salicilici salicilico
Diflunisal Fluniget 7,5 ore 500-1000 mg

Derivati Fenilbutazone Butazolidina 72 ore 400-600 mg
pirazolici Ossifenbutazone Tanderil 60 ore 300-400 mg

Per appli- Azapropazone Prolixan 300 12 ore 300-400 mg

cazioni ve- Bumadizone Eumotol 60 ore 440-660 mg

di testo Pirazinobutazone Ranoroc 72 ore 300-600 mg

Acido antra- acido flufenamico Arlef 200 1 ora 400-600 mg

Tabella 7. 3 Farmaci antireumatici non steroidei (FANS), dosaggio
ed emivita. Derivati dell'acido arilacetico,dell'acido arilpropionico, e gruppo degli oxicam.

Gruppo Nome chimico Nome commerciale Emivita Dose pro
comune die(adulti)

Derivati Acemetacina Rantudil 5 ore 60-180 mg
dell'aci- Indometacina Amuno 5 ore 75-150 mg
do aril- Diclofenac Voltaren 4 ore 75-150 mg
acetico Sulindac Imbaral 4 ore 300-400 mg

Tolmetin Tolectin 1 ora 800-1200 mg

Lonazolac Irritren 6 ore 400-600 mg
Etodolac?

Nabumetone Relifex 22 ore 500-1500 mg

Derivati Fenoprofen Feprona 8 ore 1200-2400 mg
dell'aci- Flurbiprofen Froben 4 ore 150-200 mg
do aril- Fenbufen Cinopal 9 ore 600-900 mg
propionico Ibuprofen Brufen 2 ore 400-1200 mg

Chetoprofene Orudis 2 ore 150-300 mg

Naproxen Naprosyn 14 ore 500-750 mg

Ac.tiaprofenico Surgam 1 ora 300-600 mg

Carprofen Imadyl 12 ore 300-400 mg

Oxicam Cinnoxicam Sinartrol 40 ore 20 mg

Tenoxicam Tilcotil,Dolmen 70 ore 10-20 mg

Piroxicam Feldene 40 ore 10-20(40) mg

Questo si e' ottenuto mediante la sintesi di preparati a piu'
lunga emivita propria della sostanza che mantengono livelli
plasmatici efficaci uniformemente alti e continuativi (gruppo
degli oxicam tipicamente:Cinoxicam,Tenoxicam).
Dovrebbero venire interrotti i tentativi di una modificazione del
galenico, per esempio mediante liberazione intestinale di
sostanza per osmosi con le sostanze note dopo che nel caso
dell'uso dell'indometacina in GITS (gastrointestinales
therapeutisches system) sono state ritrovate numerose ulcerazioni
intestinali (Heilmann 1982).

In presenza di effetto insoddisfacente effetto di un farmaco
assunto correttamente e regolarmente per la durata di alcuni
giorni, la prima cosa da fare e' provare un FANS diverso. Allo
stesso modo si deve procedere quando si verificano un'intolleranza,o disturbi gastrici, o a sintomi a carico del sistema nervoso centrale.

Nell'artrite reumatoide si riesce purtroppo solo in un numero
limitato di caso a raggiungere la soppressione dei sintomi
mediante l'impiego di soli FANS, tuttavia solitamente e'
ottenibile un sostanziale miglioramento sintomatologico
specialmente per situazioni dolorose croniche.
Questa informazione risulta importante per i pazienti che oggi
ripongono molta attesa nell'effetto dei farmaci prescritti.
Il dosaggio dei FANS dovrebbe venire adattato in modo flessibile
alla situazione dolorosa o flogistica del momento. Con adeguate
informazioni il paziente va invitato a ridurre da solo le dosi in
caso di miglioramento dei suoi disturbi.



I FANS attualmente utilizzati in terapia si possono suddividere
in gruppi che figurano elencati, insieme ai dosaggi e ai tempi di
emivita nelle tabelle 7. 2 e 7. 3 .

I salicilati, e di questi in particolare l'acido acetilsalicilico
(aspirina) nell'area germanica vengono raramente usati come
trattamento di una lunga durata contrariamente alla diffusa
usanza anglo-americana. Questa scelta e' dovuta alle complicanze
gastro-intestinali e a carico del sistema nervoso centrale che
compaiono quasi regolarmente agli alti dosaggi che si rendono
necessari nella AR. Il derivato dell'acido salicilico diflunisal
introdotto negli ultimi tempi (fluniget dolobid) si
caratterizza per una migliore tollerabilita' e un buon effetto.
Sui derivati pirazolonici - FANS della prima generazione, molto
efficaci - grava il rischio frequente di una agranulocitosi che
probabilmente e' in rapporto con il fatto che non si fa
attenzione al tempo di emivita molto lungo e al conseguente
iperdosaggio (Mathies 1982).
I derivati pirazolonici non trovano oggi piu' posto almeno nel
trattamento protratto delle malattie reumatiche anche a causa
della possibilita' di interazioni farmacologica e della frequente comparsa di ulcere gastro-intestinali.

I derivati delll'acido antranilico sono antireumatici dotati di
discreta efficacia che tuttavia non hanno trovato ampio impiego.

Gli acetil-derivati‚ negli ultimi tempi hanno trovato frequente
utilizzazione. Sono da menzionare fra questi soprattutto
l'indometacina, col suo ottimo effetto antiflogistico, che
tuttavia talvolta e' accompagnato da effetti nervosi centrali
sfavorevoli, e il diclofenac (Voltaren) di altrettanto buona
efficacia.
Recentemente il gruppo si e' arricchito per la comparsa di
farmaci altrettanto efficaci come l'ace-metacina (rantudil) il
Sulindac (Imbaral) il Tolmetin (Tolectin) e il Lonazolac
(Irritren).
Questi prodotti hanno un tempo di emivita limitato a poche ore, e
pertanto nell'artrite reumatoide vanno assunti 2-3 volte al
giorno a seconda dell'intensita' del dolore.
Il nabumetone (Relifex) invece ha un tempo di emivita di 22 ore e
viene quindi in genere somministrato solo una volta al giorno.

Esso e' come l'acemetacina un pro-farmaco, dal quale la sostanza
attiva viene liberata solo dopo la metabolizzazione della
molecola nell'epatocita.
Anche i derivati dell'acido propionico‚ presentano buona
tollerabilita' unita a buona efficacia sui processi infiammatori
articolari.
Trovano diffuso impiego nella pratica attuale il chetoprofene
(Orudis) l'ibuprofene (Brufen) il Flurbiprofene (Froben), il
Naprossene (Naprosyn, Axer), il Fenbufen (Cinopal) cosi' come il
Fenoprofen (Feprona) e recentemente il carprofen (Imadyl).
L'assunzione dei preparati di questo gruppo ha luogo generalmente
in ragione di 2-3 somministrazioni giornaliere.
Appartiene al gruppo degli oxicam derivati‚ il piroxicam
(Feldene). Questo farmaco raggiunge un tasso plasmatico costante
dopo alcuni giorni di somministrazione. Ne e' percio' sufficiente
una somministrazione al giorno.
Il tenoxicam (Tilcotil, Dolmen) che da' anch'esso buoni risultati
nella cura delle malattie dolorose articolari acute e croniche,
viene anch'esso utilizzato generalmente alla dose di 20 mg al
giorno; presenta un tempo di emivita di circa 70 ore.
Indicazioni per l'utilizzazione dei farmaci antiflogistici non
steroidei: essi sono indicati in situazioni dolorose di un certo
rilievo che interessino l'apparato locomotore e che misure locali
esterne non siano state sufficienti a migliorare.
Si tratta, naturalmente, principalmente di malattie articolari di
natura cronico-flogistica. Tuttavia anche attacchi articolari
acuti come per esempio nella gotta figurano fra le indicazioni
dei FANS. Nelle artrosi i FANS dovrebbero essere utilizzati a
basso dosaggio e solo nella fase di artrosi attivata. Un
trattamento protratto con FANS implica il rischio di forzare il
processo di logoramento articolare perche' l'articolazione
malata, per l'attenuazione dei sintomi ottenuta con la terapia,
viene sottoposta a carico incongruo.
Nelle teno-miosi diffuse abitualmente i FANS non risultano cosi'
efficaci come nelle affezioni articolari: anche qui non v'e'
indicazione ad un trattamento protratto.
Controindicazioni all'impiego dei FANS sono in primo luogo
l'ulcera gastrica e l'ulcera duodenale. In presenza di tendenza
rilevata dall'anamnesi alla formazione di ulcera bisogna
somministrare contemporaneamente antiacidi. Nelle malattie
cardiache scompensate manifeste e' da tener presente il pericolo
di una ritenzione sodica.

Le coagulopatie possono peggiorare in corso di trattamento con

FANS.

Nel primo trimestre della gravidanza non si devono adoperare i
FANS: non possono infatti venire escluse con certezza azioni
teratogene dei farmaci. La nozione che il parto puo' venire reso
difficoltoso da parte dei FANS fa estendere al terzo trimestre
l'opportunita' dell'astensione dal trattamento, e nello stesso
modo pesa la conoscenza che le prostaglandine possono avere
effetto sul processo di chiusura del dotto di Botallo.